Bericht über objektive klinische Reaktionen von Krebspatienten auf synthetisches Cannabidiol in pharmazeutischer Qualität

Julian Kenyon, Wai Liu and Angus Dalgeish

Grundaussage

Dieser Bericht handelt von einer Studie, in der sich Wissenschaftler damit auseinandersetzen, wie sich CBD auf die Gesundheit von Krebspatienten auswirkt.

Abstrakt

Hintergrund/Ziel: Cannabinoide sind bei der Behandlung von Schmerzen, Übelkeit und Kachexie bei Krebspatienten weit verbreitet. Allerdings gibt es bisher keine objektiven klinischen Beweise für eine krebsbekämpfende Wirkung. Das Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen von synthetischem Cannabidiol in pharmazeutischer Qualität auf eine Reihe von Krebspatienten zu untersuchen. Patienten und Methoden: Wir analysierten die im Rahmen unseres Behandlungsprogramms routinemäßig erhobenen Daten von 119 Krebspatienten über einen Zeitraum von vier Jahren. Die Ergebnisse: Bei 92% der 119 Fälle mit Tumoren wurden klinische Reaktionen beobachtet, die in vielen Fällen eine Verringerung der zirkulierenden Tumorzellen und in anderen Fällen eine Verringerung der Tumorgröße umfassten. Dies wurde durch Wiederholungsscans gezeigt. Bei der Verwendung von synthetischem Cannabidiol pharmazeutischer Qualität wurden keinerlei Nebenwirkungen beobachtet. Schlussfolgerung: Synthetisches Cannabidiol in pharmazeutischer Qualität ist ein Kandidat für die Behandlung von Brustkrebs- und Gliom-Patientinnen.

Die Phytocannabinoide sind eine Gruppe von Chemikalien, die aus der Cannabispflanze gewonnen werden. Eine Reihe von ihnen sind in der Lage, das Wachstum von Krebszellen zu hemmen, Apoptose und Autophagie zu induzieren und die Angiogenese zu hemmen. Das bekannteste Phytocannabinoid ist Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC), und obwohl es diese krebsbekämpfenden Wirkungen besitzt, ist es auch psychoaktiv, was seine klinische Entwicklung behindert hat. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen zum Teil durch die Bindung an Cannabinoidrezeptoren vermittelt werden, die auf einer Reihe von Gewebetypen exprimiert werden ¹⁾Pertwee RG: The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview. Int J Obes 30: S13-18, 2006.. Da ein Typ des Rezeptors ausschließlich auf Gehirnzellen zu finden ist, haben sich Studien mit THC auf diesen Gewebetyp konzentriert. Die In-vitro-Daten waren vielversprechend und 2016 zeigte eine klinische Pilotstudie an Patienten mit Glioblastoma, dass THC sicher ist. Es wurde jedoch keine eindeutige Aktivität erkannt ²⁾Guzmán M, Duarte MJ, Blázquez C, Ravina J, Rosa MC, Galve-Roperh I, Sánchez C, Velasco G, González-Feria L: A pilot clinical study of Delta9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br J Cancer 95: 197-203, 2006. . Die Dosierungen lagen möglicherweise auf der konservativen Seite, um die Psychoaktivität zu minimieren, die die Verwendung von THC als Medikament natürlich einschränken würde.

Von den über 80 Phytocannabinoiden ist THC möglicherweise das einzige, das diese Psychoaktivität aufweist. In jüngerer Zeit haben sich Studien von THC abgewandt und sich auf andere Cannabinoide konzentriert. Die häufigste Verbindung ist Cannabidiol (CBD), das eine geringe Affinität zu den kanonischen Cannabinoidrezeptoren hat. Im Gegensatz zu THC in seinem reinen Zustand hatte CBD laut Weltgesundheitsorganisation kein Missbrauchspotenzial und verursachte keinen Schaden ³⁾WHO Online Q&A. Cannabidiol (compound of cannabis) December 2017. http://www.who.int/features/qa/cannabidiol/en/ (accessed March 2018). Studien haben gezeigt, dass es nicht nur in der Lage ist, den Zelltod direkt auszulösen, sondern auch in der Lage ist, die intrazelluläre Signalgebung zu stören ⁴⁾Massi P, Solinas M, Cinquina V, Parolaro D: Cannabidiol as potential anticancer drug. Br J Clin Pharmacol 75: 303-312, 2013.. Veränderungen an Signalwegen wie dem PI3K/AKT/mTOR und dem ERK legen nahe, dass das CBD die Reaktion bestimmter Krebszellen auf andere Behandlungen verändern kann. Tatsächlich haben Studien gezeigt, dass die Kombination von CBD mit konventioneller Chemotherapie wie Cytarabin und Vincristin durch Modifikationen dieser Signalwege zu einer verstärkten Krebsaktivität führen kann ⁵⁾Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM: Anticancer effects of phytocannabinoids used with chemotherapy in leukaemia cells can be improved by altering the sequence of their administration. Int J Oncol 51: 369-377, 2017, Scott KA, Shah S, Dalgleish AG, Liu WM: Enhancing the activity of cannabidiol and other cannabinoids in vitro through modifications to drug combinations and treatment schedules. Anticancer Res 33: 4373-4380, 2013.. Darüber hinaus kann auch die Reihenfolge, in der diese Medikamente verabreicht werden, die Gesamtaktivität beeinflussen ⁶⁾Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM: Anticancer effects of phytocannabinoids used with chemotherapy in leukaemia cells can be improved by altering the sequence of their administration. Int J Oncol 51: 369-377, 2017.. Studien haben auch gezeigt, dass CBD in bestimmten Leukämiezelllinien die Expression des zyklinabhängigen Kinase-Inhibitors erhöhen kann ⁷⁾Scott KA, Shah S, Dalgleish AG, Liu WM: Enhancing the activity of cannabidiol and other cannabinoids in vitro through modifications to drug combinations and treatment schedules. Anticancer Res 33: 4373-4380, 2013.. Diese Erhöhung scheint durch CBD aufrecht erhalten zu werden, was den Zelltod unbeabsichtigterweise verhindert. Die Zytotoxizität kann in diesen Zellen wiederhergestellt werden, wenn das Behandlungsschema so verändert wurde, dass eine vorübergehende Einstellung der Exposition gegenüber CBD möglich ist. Daher kann die allgemeine Wirksamkeit des CBD auch durch die Anpassung von Behandlungsprotokollen, die „medikamentenfreie“ Phasen enthalten, verändert werden ⁸⁾Scott KA, Shah S, Dalgleish AG, Liu WM: Enhancing the activity of cannabidiol and other cannabinoids in vitro through modifications to drug combinations and treatment schedules. Anticancer Res 33: 4373-4380, 2013..

Die Ergebnisse einer Reihe von Studien, die die Rolle von Cannabinoiden bei der Behandlung von Krebssymptomen untersuchen sollten, waren unterschiedlich ⁹⁾Brown MRD, Farquhar-Smith WP: Cannabinoids and cancer pain: A new hope or a false dawn? Eur J Intern Med 49: 30-36, 2018.. Die jüngste prospektive Analyse von fast 3.000 Patienten, die medizinisches Marihuana konsumierten, zeigte, dass ein großer Teil der Patienten über eine Verbesserung ihres Zustands berichtete ¹⁰⁾Bar-Lev Schleider L, Mechoulam R, Lederman V, Hilou M, Lencovsky O, Betzalel O, Shbiro L, Novack V: Prospective analysis of safety and efficacy of medical cannabis in large unselected population of patients with cancer. Eur J Intern Med 49: 37-43, 2018.. Die Patienten haben oft das Gefühl, dass die konventionellen Therapien für sie nicht funktionieren, und suchen deshalb im Internet nach alternativen Medikamenten. Hier finden sie Geschichten über die Wirkung von Cannabis bei Krebspatienten und haben verständlicherweise das Gefühl, dass dies ein Weg für sie ist. Die Cannabisprodukte, die sie verwenden, variieren und können in Form von Ganzpflanzenextrakten oder gereinigten Ölen vorliegen. Unabhängig von der Quelle verschreiben sie sich jedoch selbst Dosierungen. Es wurde über eine Reihe von anekdotischen positiven Reaktionen berichtet, was das Interesse an dieser Art von Medikamenten aufrecht erhält.

Sehen Sie sich diese Tabelle an:

Tabelle 1: Tabellarische Darstellung unserer Ergebnisse an 119 Krebspatienten.

Um seine potenzielle Verwendung zu beurteilen, konzentrierten wir uns darauf, Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die das CBD beantragt haben, ein synthetisches Produkt in pharmazeutischer Qualität und in angemessener Dosierung zu geben. Es wurde über die Aktivität des synthetischen Cannabinoids WIN auf menschlichen Krebszelllinien berichtet ¹¹⁾Müller L, Radtke A, Decker J, Koch M, Belge G: The Synthetic Cannabinoid WIN 55,212-2 Elicits Death in Human Cancer Cell Lines. Anticancer Res 37: 6341-6345, 2017.. Jeder Patient in dieser Studie hat eine informierte Einwilligung unterschrieben, die eine anonyme Nutzung seiner Daten erlaubt.

Fall-Präsentationen

Die Patienten erhielten synthetische CBD-Präparate in pharmazeutischer Qualität (STI Pharmaceuticals), die im Rahmen des Pharmaceutical Specials Scheme registriert sind, in öligen Tropfen zu 5% (w/v) in 20 ml-Flaschen. Jeder Tropfen enthielt 1 mg synthetisches CBD in neutralem Öl. Dies wurde auf der Grundlage einer informierten Zustimmung verschrieben. 119 Krebspatienten entschieden sich für diese Behandlung (Tabelle I), und die meisten von ihnen hatten metastasierende Krebserkrankungen. Von den 119 Patienten erhielten 28 CBD als einzige Behandlung. Ein Drittel dieser Patienten hatte bereits Cannabisöl, das aus dem im Internet gekauften Cannabispflanze gewonnen wurde, eingenommen. Ohne dass es zu einer positiven Reaktion kam. Dies ist derzeit illegal, da die Arzneimittel- und Gesundheitsaufsichtsbehörde das CBD als ein Arzneimittel definiert hat, das nur im Rahmen des Pharmaceutical Specials Scheme verschrieben werden kann ¹²⁾MHRA. Regulatory status of products containing CBD, published 13th October 2016, updated 30th December 2016 https://www.gov.uk/government/news/mhra-statement-on-products-containing-cannabidiol-cbd.

Die Mehrzahl der Patienten wurde vor und nach der Behandlung mit einem Test an zirkulierenden Tumorzellen untersucht ¹³⁾Papasotiriou I, Chatziioannou M, Pessiou K, Retsas I, Dafouli G, Kyriazopoulou A, Toloudi M, Kaliara I, Vlachou I, Kourtidou E, Kipourou V, Georgiou E, Ntanovasilis DA, Theodosiou C, Pantopikou A, Apostolou P: Detection of circulating tumor cells in patients with breast, prostate, pancreatic, colon and melanoma cancer: A blinded comparative study using healthy donors. J Cancer Ther 6: 543-553, 2015., da dies kostengünstiger ist als die Durchführung wiederholter Scans. Bei einer Reihe von Patienten wurden jedoch im Rahmen eines normalen Behandlungsverlaufs entsprechende Scans durchgeführt. Das CBD wurde an drei Tagen an und drei Tagen außerhalb der Behandlung verabreicht, was sich klinisch als wirksamer erwies als die Verabreichung einer kontinuierlichen Dosis. Die durchschnittliche Dosis betrug zweimal täglich 10 mg. Bei erhöhter Tumormasse wurde die Dosis erhöht, in einigen Fällen bis zu 30 Tropfen zweimal täglich (30 mg). In einer Reihe von Fällen, in denen eine stabile Erkrankung vorlag, wurde die Dosis auf fünf Tropfen zweimal täglich (5 mg) reduziert. In einigen Fällen wurde Sativex, das für den Einsatz bei Multipler Sklerose zugelassen ist, zusammen mit CBD als Quelle für THC verwendet, das mit CBD synergistisch wirkt ¹⁴⁾Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM: The combination of cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabinol enhances the anticancer effects of radiation in an orthotopic murine glioma model. Mol Cancer Ther 13: 2955-2967, 2014.. Ein Bruchteil der für Multiple Sklerose verwendeten Dosis wurde verabreicht. Wie bei dem synthetischen CBD in pharmazeutischer Qualität, wurden zwei Sprühstöße von Sativex zweimal täglich innerhalb von drei Tagen an und drei Tagen außerhalb des Musters verabreicht. Patienten mit kontinuierlicher Dosierung schnitten nicht so gut ab wie Patienten mit diesem sich wiederholenden On-Off-Schema. Einige unserer Patienten griffen wieder zu Cannabisöl, das im Internet gekauft worden war, und danach kam es in 80% der Fälle zu einem Rückfall.

Wir waren nicht in der Lage, eine maximal verträgliche Dosis für das CBD zu definieren, da es keinerlei Nebenwirkungen gab. Die für das CBD erforderliche Mindestbehandlungsdauer betrug sechs Monate, aber viele blieben länger. Weniger als sechs Monate erschienen uns unzureichend und hatten nur geringe Auswirkungen, und deshalb wurden Fälle, in denen das CBD weniger als sechs Monate lang angewendet wurde, als nicht bewertbar definiert und nicht in die aktuelle Kohorte von 119 Fällen aufgenommen.

Wir suchten nach klaren objektiven Beweisen für eine potenzielle Wirksamkeit, wenn keine andere Behandlungsoption zur Verfügung stand. Der beeindruckendste Fall war ein fünfjähriger männlicher Patient mit einem anaplastischen Ependymom, einem sehr seltenen Hirntumor. Der Patient hatte alle Standardbehandlungen erhalten, zwei chirurgische Eingriffe, gefolgt von Chemotherapie und konformer Photonenbestrahlung. Als die Behandlung des CBD im Februar 2016 begann, standen ihm keine weiteren Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Ein im Dezember 2016 durchgeführter Scan zeigte, dass das Tumorvolumen um ~60% zurückgegangen war. Weitere Scans, die seit Dezember 2016 durchgeführt wurden, zeigten weiterhin eine stabile Erkrankung. Das CBD war die einzige Behandlung. Vier Scans mit dem Scan-Bericht am oberen Ende jedes Scans sind hier zu finden (Abbildung 1A-D).

Abbildung 1:

Patient mit Ependymom. A) Ein Scan am 6. Januar 2016 zeigte eine Vergrößerung der hinteren Fossa-Masse. Es gab einige, insbesondere multimodale Merkmale einer Radionekrose, aber im Zusammenhang mit einem zuvor rasch fortschreitenden Tumor wurde auch ein Element der Krankheitsprogression in Betracht gezogen. B) Ein nachfolgender Scan am 13. April 2016 zeigte eine weitere Tumorprogression und die Entwicklung eines mäßig schweren supratentoriellen Hydrozephalus. C) Am 30. September 2016 zeigten die Scans eine erhebliche Verbesserung/Reduktion der Größe der Resterkrankung. Es war eine wesentliche Verbesserung des Erscheinungsbildes mit einer deutlichen Verkleinerung des Tumors der hinteren Schädelgrube von 3,4×3,2 cm in der Sagittalebene auf 1,7×1,7 cm. D) Die am 14. Dezember 2016 durchgeführten Scans zeigten eine langsame Verbesserung mit einer beeindruckenden Auflösung des rezidivierenden CPA-Ependymoms links.

Abbildung 2:

Patient mit tanzytärem Ependymom. A) Ein Scan am 13. Januar 2017 zeigte eine Verkleinerung des linken periventrikulären Tumors. Die parenchymale Verstärkung wurde fast vollständig aufgelöst, wobei einige kleine Ependymknoten übrig blieben, die jedoch etwas kleiner waren. Es gab keine signifikante Veränderung des T2/FLAIR-Erscheinungsbildes, wobei die wallarische Degeneration bis in die kortikospinalen Trakte hineinreichte. B) Ein am 21. Februar 2018 durchgeführter Folgescan ergab Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung mit einer nahezu Verdoppelung des sich verstärkenden Weichteilgewebes, das von der Ependymusoberfläche des linken Seitenventrikels aus in den Körper des linken Seitenventrikels hineinragt. Es gibt neue verstärkende Foci im linken Putamen und in der subthalamischen Region mit einem weiteren nicht verstärkenden T2-Hyperintensivtumor, der sich nach unten in den linken Hirnstamm ausdehnt.

Tabelle 2

Ein weiterer beeindruckender Fall war ein 50-jähriger Patient mit einem im Juni 2013 diagnostizierten progressiven tanyzytischen Ependymom Grad 2, der mit einer Biopsie und einer radikalen Strahlentherapie behandelt wurde, die am 3. Juni 2015 abgeschlossen wurde. Er lehnte eine Chemotherapie ab und hatte keine weiteren Behandlungsmöglichkeiten. Im Juli 2016 begann er mit einer synthetischen CBD in pharmazeutischer Qualität mit einer Dosis von 10 Tropfen zweimal täglich, drei Tage an und drei Tage frei (10 mg). Zuvor hatte er bereits seit einiger Zeit Metformin, Mebendazol, Doxycyclin und Atorvastatin von einer onkologischen Klinik im Zentrum Londons eingenommen.

Im Januar 2017 zeigte eine Wiederholungsuntersuchung eine Tumorreduktion. Zu diesem Zeitpunkt stellte der Patient die Einnahme von synthetischem CBD in pharmazeutischer Qualität ein und wechselte zu Cannabisölextrakt, welches von einer Internet-Website bezogen wurde. Weitere Scans, die im Februar 2018 durchgeführt wurden, zeigten eine Verdoppelung der Tumorgröße und mehr Wachstum im Hirnstamm. Seitdem hat er die synthetische CBD in pharmazeutischer Qualität wieder aufgenommen und nahm während des gesamten Zeitraums weiterhin Metformin, Atorvastatin, Doxycyclin und Mebendazol ein. Die einzige Änderung im November 2017 bestand also darin, das synthetische CBD in pharmazeutischer Qualität zu stoppen und auf Cannabisölextrakt umzustellen, welches im Internet erhältlich ist (Abbildung 2A und B).

Andere Patienten, bei denen sich die Situation durch die Verwendung von synthetischem CBD in pharmazeutischer Qualität deutlich verbesserte, hatten Prostatakrebs, Brustkrebs, Speiseröhrenkrebs und ein Lymphom, die in Tabelle II zusammengefasst sind.

Diskussion

Aus unseren Laborstudien würden wir bei kontinuierlicher Einnahme von CBD allein keine signifikante Aktivität gegen Krebs erwarten, da wir die Apoptose (Zelltod) der Krebszelllinie nur dann beobachtet haben, wenn der Wirkstoff aus der Kultur ausgewaschen und zurückgezogen wird ¹⁵⁾Scott KA, Shah S, Dalgleish AG, Liu WM: Enhancing the activity of cannabidiol and other cannabinoids in vitro through modifications to drug combinations and treatment schedules. Anticancer Res 33: 4373-4380, 2013.. Wir haben auch eine potentiell erhöhte Fähigkeit zur Zellabtötung beobachtet, wenn der Wirkstoff nach einer Chemotherapie verabreicht wird.

Cannabinoide haben eine anerkannte nützliche Rolle bei der Behandlung von Krebssymptomen, nämlich Schmerzkontrolle, Übelkeit und Kachexie. Dies jedoch nicht als Teil der Primärbehandlung. Die Tatsache, dass wir bei wenigen Patienten eine Verbesserung der Krebserkrankung dokumentieren konnten, spricht für weitere Studien mit CBD-basierten Produkten bei Krebspatienten, welche die Standardbehandlungen ausgeschöpft haben. Unsere Primärdaten in einem Maus-Gliom-Modell ¹⁶⁾Kenyon JN, Fuller RJ, Lewis TJ: Activated cancer therapy using light and ultrasound – a case series of sonodynamic photodynamic therapy in 115 patients over a 4-year period. Curr Drug Ther 4: 179-193, 2009., die eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber der Strahlentherapie ohne jegliche Nebenwirkungen zeigen, legen nahe, dass dies eine ideale klinische Studie wäre, die in erster Linie eingeleitet werden sollte.

Dies ist eine Übersetzung aus dem Englischen mit folgender Quelle.